El equipo de investigadores liderados por los profesores Irene Díaz-Moreno y Miguel Ángel De la Rosa, Catedráticos de la Universidad de Sevilla cuya labor se desarrolla en el Centro de Investigaciones Científicas Isla de la Cartuja (cicCartuja), en colaboración con otros grupos científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB), ha publicado recientemente un trabajo en la prestigiosa revista científica Nature Structural and Molecular Biology. Los estudios realizados sugieren que en respuesta al daño en el ADN la central energética celular, la mitocondria, interacciona con el centro de control, el núcleo, de manera contrapuesta, es decir, reparando el ADN o provocando la muerte de la célula, según la gravedad de la lesión.

Uno de los principales actores en esta comunicación intracelular mitocondria-núcleo, es el citocromo c, es una hemoproteína que en homeostasis participa en la cadena de transporte mitocondrial. En respuesta a un daño celular prolongado e intenso, es sabido que el citocromo c se libera de la mitocondria al citoplasma e inicia el proceso de apoptosis.

En su reciente publicación en Nature Structural and Molecular Biology, el grupo de investigación Biointeractómica (www.iiq.us-csic.es/biointeractomica) liderado por los catedráticos de la US ha demostrado que, inmediatamente después de producirse el daño en el ADN y antes de que se inicie la apoptosis, el citocromo c se traslada al nucleolo, un orgánulo sin membrana lipídica producto de un proceso de separación de fase líquida (LLPS, del inglés liquid-liquid phase separation) en el núcleo, esencial en procesos transcripcionales y  reparación del material genético. En condiciones homeostáticas, los niveles nucleares de la proteína supresora de tumores p53 son controlados por la proteína HDM2, promoviendo su degradación. Por el contrario, en condiciones tempranas de daño en el ADN, el citocromo c se integra en el nucleolo mediante su unión a la proteína nucleofosmina (NPM1), uno de los principales constituyentes. En este contexto, las regiones ricas en lisina del citocromo c le permiten actuar como un cofactor que modula el equilibrio conformacional de NPM1 y su capacidad de originar LLPS. Como consecuencia, ARF es desplazada de su unión a NPM1 y abandona el nucleolo. En el nucleoplasma, ARF secuestra a HDM2, incrementando la estabilidad de p53 y, por tanto, la reparación del ADN.

En resumen, este artículo pone de manifiesto el citocromo c emerge como una proteína pleiotrópica en respuesta a daño en el ADN: i) si el daño es leve y limitado en el tiempo, el citocromo c en el nucleolo activa rutas de reparación del ADN dependientes de p53; ii) si el daño es intenso, duradero y no reparable, el citocromo c inundaría masivamente el citosol conduciendo a la célula irremediablemente a su muerte.

Referencia bibliográfica: González-Arzola, K. et al. Nucleus-translocated mitochondrial cytochrome c liberates nucleophosmin-sequestered ARF tumor suppressor by changing nucleolar liquid–liquid phase separation. Nat Struct Mol Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41594-022-00842-3

Los estudios de interacción entre las proteínas NPM1, ARF y citocromo c se han realizado en el Servicio de Resonancia Magnética de la Universidad de Sevilla, usando el equipo Bruker Avance 700 MHz.